生物傳感器
在臨床治療中，萬古霉素等抗生素、抗驚厥藥、免疫抑制劑等諸多藥物存在治療窗窄、患者間暴露變異性高的特點，需通過精準的藥物濃度監(jiān)測指導給藥，才能在保證療效的同時避免毒性反應（如萬古霉素引發(fā)的急性腎損傷）。但目前的治療藥物監(jiān)測依賴于稀疏的間歇性采血和中心化實驗室分析，不僅時間分辨率低，還存在流程繁瑣、結果反饋慢等問題，導致約 70% 的美國醫(yī)院截至 2020 年仍未實施基于藥時曲線下面積（AUC）的萬古霉素給藥方案，遠未達到最佳醫(yī)療實踐要求。
皮膚間質液（ISF）作為血液的替代檢測基質，具有微創(chuàng)獲取的優(yōu)勢，且包含血漿中幾乎所有的藥物和生物標志物，但缺乏合適的實時檢測技術限制了其臨床應用。此前的間質液檢測手段如微透析、單次樣本提取等，均存在實時性差、定量困難、操作繁瑣的問題。而電化學適體傳感器憑借構象變化介導的信號傳導，兼具快速可逆、高選擇性的特點，可實現對目標分析物的高頻檢測，成為解決這一問題的核心技術方向。此前該技術已在體外和動物實驗中驗證了對數十種藥物、電解質的檢測能力，此次研究則完成了從動物到人類的關鍵轉化。
近日，Nature Biotechnology發(fā)表了一項首款可穿戴電化學適體（EAB）貼片的臨床試點研究成果，該研究由澳大利亞、美國等多國研究團隊聯(lián)合開展，首次在健康人類受試者中驗證了這款微創(chuàng)貼片的安全性和有效性，其能夠以 5 分鐘為分辨率在 24 小時內連續(xù)監(jiān)測皮膚間質液中的萬古霉素濃度，為治療藥物監(jiān)測（TDM）帶來了革命性突破，有望解決窄治療窗藥物精準給藥的臨床難題。相關研究注冊于澳新臨床試驗注冊中心，編號為 ACTRN12622000280707。
該研究為前瞻性單中心首次人體試點試驗，共招募 6 名 18-60 歲的健康受試者，是一項多階段研究的最終 3c 階段，核心聚焦于 EAB 貼片的安全性和萬古霉素檢測性能。研究團隊為每位受試者佩戴 5 款傳感器貼片，累計完成 648 小時的在體設備運行，受試者接受 1-2 劑 700mg 靜脈注射萬古霉素，同時采集 11 個時間點的血樣用于對比分析，并通過血液病理檢測、皮膚拍照、疼痛評分等方式開展安全性監(jiān)測。
這款 EAB 貼片實現了全集成化設計，核心由 250μm 直徑、3mm 長的固體金涂層針狀傳感器（搭載萬古霉素結合 DNA 適體，修飾亞甲基藍氧化還原報告分子）、鉑對電極、銀 / 氯化銀參比電極及配套電子元件組成，整體尺寸僅 55×35×8mm，通過醫(yī)用粘合劑固定于皮膚，經手動按壓機制將針狀傳感器插入真皮層，操作簡便。其采用方波伏安法進行傳感器檢測，結合動力學差分測量（KDM）漂移校正技術，有效降低了在體檢測的信號漂移。
安全性方面，該貼片表現優(yōu)異：6 名受試者均未出現嚴重不良反應，血液常規(guī)、肝腎功能等病理指標在貼片使用前后均處于正常范圍；30 次貼片貼敷 / 移除僅出現輕微皮膚硬結，無異常組織學改變；受試者主觀疼痛評分平均低于 2 分（哈佛疼痛量表，10 分制），遠低于靜脈采血的疼痛感，且 5 名受試者表示貼片對活動無影響，僅 1 名表示有中度影響，證明其具有良好的臨床耐受性。
檢測性能方面，貼片展現出高精準度和高時間分辨率：在體外牛血漿中檢測萬古霉素時，平均相對絕對誤差（MRAE）僅 10.0%，優(yōu)于生物分析方法普遍認可的 20% 標準；在體檢測的檢出限和定量限分別低至 0.43μg ml?1 和 1.4μg ml?1，優(yōu)于臨床常用的免疫分析法。盡管傳感器在 24 小時內會出現輕微降解，研究主要分析了前 12 小時的高質量數據，但 48 個傳感器中仍有 43 個實現了至少 12 小時的連續(xù)穩(wěn)定檢測，可捕捉到間質液中萬古霉素濃度從輸注后 26±13 分鐘達到定量限，到 2.5-6.6 小時達到峰值（7.3-16.5μg ml?1），再到 12 小時回落至 2.9-10.5μg ml?1 的完整動態(tài)變化，與膿毒癥患者中微透析的檢測結果高度一致。 此外，貼片的重復性和位點一致性表現良好：單貼內兩個傳感器的相關系數（R2）中位數達 0.82，平均絕對偏差（MAD）僅 1.6μg ml?1；在上臂、下腹、小腿、前臂等不同身體部位貼敷時，檢測結果無系統(tǒng)性差異，受試者間的藥代動力學變異性遠大于部位間變異性，說明貼片貼敷位置對檢測結果無顯著影響，為臨床靈活使用提供了便利。
研究團隊將間質液和血漿中的萬古霉素濃度擬合至房室藥代動力學模型，首次量化了藥物在血漿與皮膚間質液間的轉運動力學。模型采用雙室模型描述血漿藥物濃度變化，單室模型描述間質液與血漿的物質交換，引入一級速率常數 k_IN（藥物從血液進入間質液）和 k_OUT（藥物從間質液返回血液），結果顯示該簡單模型能很好地擬合檢測數據，20 組血漿 - 間質液時間曲線的均方根偏差僅 0.8±0.2μg ml?1。
研究發(fā)現，健康受試者的 k_IN 和 k_OUT 平均值分別為 0.21±0.05 h?1 和 0.18±0.09 h?1，顯著高于膿毒癥患者的對應數值（0.11 h?1 和 0.14 h?1），這一結果顛覆了 “膿毒癥相關的灌注改變會加快藥物向組織轉運” 的傳統(tǒng)認知。同時，人類間質液中萬古霉素的藥代動力學速率遠慢于麻醉大鼠，與嚙齒類動物模型普遍存在藥代動力學更快的特點一致，為臨床前動物實驗向人體轉化提供了重要參考。 此外，模型揭示了藥物在血漿和間質液間的轉運規(guī)律，間質液藥物濃度的變化滯后于血漿，且其濃度更能反映組織局部的藥物作用情況，相比血漿濃度，為臨床評估藥物療效和毒性提供了更貼近靶部位的視角。 該研究是首個將全集成化 EAB 傳感器貼片應用于人類真皮間質液連續(xù)藥物檢測的試點研究，與此前的人類研究相比，其摒棄了空心針微流控耦合外部傳感器的設計，實現了傳感器與電子元件的一體化，大幅提升了時間分辨率和檢測可逆性，同時擺脫了對大型臺式設備的依賴，真正實現了可穿戴、微創(chuàng)的床旁檢測。 研究團隊表示，盡管此次研究僅在健康受試者中開展，尚未納入不同年齡、合并癥及聯(lián)合用藥的患者群體，且后續(xù)仍需優(yōu)化傳感器的長期穩(wěn)定性、實現實時無線數據傳輸，但現有結果已為后續(xù)研究奠定了堅實基礎。這款貼片的核心優(yōu)勢在于其普適性：電化學適體傳感器的檢測不依賴于目標物的化學反應性，已被驗證可檢測數十種藥物和生物標志物，若貼片架構實現同樣的普適性，將可拓展至所有窄治療窗藥物（如氨基糖苷類抗生素、抗癲癇藥）的濃度監(jiān)測，甚至實現器官功能、疾病狀態(tài)生物標志物的實時監(jiān)測。 未來，隨著技術的進一步優(yōu)化和臨床驗證，這款可穿戴電化學適體貼片有望推動治療藥物監(jiān)測從 “間歇性采血” 向 “實時連續(xù)監(jiān)測” 轉變，實現前瞻性的給藥調整，降低藥物毒性和治療失敗的風險；更長遠來看，其可與藥物遞送系統(tǒng)結合，構建閉環(huán)反饋的精準給藥體系，為個體化精準醫(yī)療提供全新的技術支撐。
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